微流控芯片在其他藥物劑型（如顆粒、膠囊、滴鼻液和滴眼液等）檢測的應(yīng)用中，也延續(xù)了片劑、注射液檢測方向以電化學(xué)檢測為主的趨勢。例如，Alhakimi A等建立了快速測定精氨酸布洛芬含量的微流控芯片非接觸 電 導(dǎo) 檢 測 法 ，以 20 mmol/L 三 羥 甲 基 氨 基 甲 烷（Tris）-20 mmol/L硼酸（H3BO3）（pH 8.6）為緩沖溶液，在分離電壓2.0 kV、進(jìn)樣時(shí)間10 s的條件下，于45 s內(nèi)可實(shí)現(xiàn)對(duì)精氨酸布洛芬顆粒的快速分析。童艷麗等建立了快速測定鹽酸克林霉素膠囊中鹽酸克林霉素的微流控 芯 片 非 接 觸 電 導(dǎo) 檢 測 法 ，以 2.0 mmol/L HAc-2.0mmol/L NaAc為緩沖溶液，在分離電壓為1.5 kV，進(jìn)樣時(shí)間15 s的條件下，于1 min內(nèi)可實(shí)現(xiàn)對(duì)鹽酸克林霉素的快速分離測定，檢測限為 5.0 μg/mL。吳小林等對(duì)滴鼻液中的鹽酸萘甲唑啉進(jìn)行了微流控芯片非接觸電導(dǎo)測定，選擇 20 mmol/L H3BO3-10 mmol/L Tris（pH 7.5）為緩沖溶液，加入2 mmol/Lβ-環(huán)糊精（β-CD）作為添加劑，在分離電壓2.7 kV的條件下，于3 min內(nèi)可實(shí)現(xiàn)鹽酸萘甲唑啉的快速分離檢測，檢測限為5.0 μg/mL。黃路等建立了快速測定鹽酸倍他洛爾滴眼液中鹽酸倍他洛爾含量的微流控芯片非接觸電導(dǎo)檢測法，以 1.5 mmol/LHAc-1.5 mmol/L NaAc（pH 4.69）為緩沖溶液，在分離電壓2.1 kV、進(jìn)樣時(shí)間10 s的條件下，于0.7 min內(nèi)實(shí)現(xiàn)了鹽酸倍他洛爾的快速分離測定，檢測限為1.0 μg/m L，且滴眼液中的輔料在該條件下不干擾測定。

由此可見，微流控芯片分析在單一主成分藥物分析中的應(yīng)用較為多樣，發(fā)揮了微流控芯片檢測微型化、快速化、樣品/試劑消耗低的優(yōu)點(diǎn)，可以滿足多種制劑主成分檢測的需要。

2.2 在多成分藥物分析中的應(yīng)用

多成分藥物分析較單一藥物成分分析的難度有所增加，各種檢測器也發(fā)揮了其在藥物分析領(lǐng)域的不同優(yōu)勢，研究數(shù)量雖然略少，但檢測器種類卻更加豐富。

楊秀娟等對(duì)感冒藥日夜百服嚀片中的鹽酸偽麻黃堿和氫溴酸右美沙芬進(jìn)行了微流控芯片非接觸電導(dǎo)檢測，采用緩沖液為 20 mmol/L Tris-20 mmol/L H3BO3（pH 8.0）、分離電壓3.0 kV、進(jìn)樣時(shí)間10 s，結(jié)果鹽酸偽麻黃堿和氫溴酸右美沙芬的檢測限分別為10、5.0 μg/mL。Vlcková M等首次應(yīng)用微流控芯片紫外檢測器，以等電聚焦（IEF）原理成功測定了水蛭素、促紅細(xì)胞生成素和貝伐單抗3種藥物的等電點(diǎn)（pI值）。Ding S等采用微流控芯片電化學(xué)發(fā)光法，以 50 mmol/L PBS（pH 8.0）為緩沖液，分離電壓為1.20 V，進(jìn)樣時(shí)間為30 s，在100 s內(nèi)分離檢測了曲馬多、利多卡因以及氧氟沙星，檢測限為1.0×10－5～2.5×10－5 mol/L。Wu M等使用微流控芯片激光誘導(dǎo)熒光檢測器，使用場放大樣品堆積（FASS）和反向場堆積（RFS）的片上多重富集方法，同時(shí)分析了卡那霉素、萬古霉素和慶大霉素的含量，該微流控芯片激光誘導(dǎo)熒光檢測與在線多重富集方法的聯(lián)用使檢測靈敏度提高了 259～308 倍，3 種抗生素的檢測限為0.20～0.80 μg/L。該方法可以用于河水樣品中抗生素的測定，為環(huán)境藥物監(jiān)測提供了新方法。

多成分藥物同時(shí)分析的難度有所增加，且部分應(yīng)用場景也需要微流控芯片檢測聯(lián)合在線富集技術(shù)以進(jìn)一步提高檢測靈敏度。隨著復(fù)方藥物分析、環(huán)境藥物監(jiān)測以及其他復(fù)雜藥物分析場景進(jìn)一步發(fā)展的需要，微流控芯片藥物分析會(huì)出現(xiàn)更多、更豐富的研究與應(yīng)用。

2.3 在藥動(dòng)學(xué)分析中的應(yīng)用

微流控芯片在藥動(dòng)學(xué)的研究中，充分發(fā)揮了其檢測快速、樣品/試劑消耗量少的優(yōu)點(diǎn)。

Wang S等開發(fā)了一種非接觸電導(dǎo)檢測與微流控芯片相結(jié)合的方法，用于確定兩相分布平衡后目標(biāo)藥物的分配系數(shù)，其考察了4種藥物兩相之間的分配平衡，結(jié)果與通過高效液相色譜-紫外可見光分光光度法檢測和傳統(tǒng)搖瓶法獲得的結(jié)果一致，但分析時(shí)間顯著縮短，僅40 s。Liu X等選擇熒光素鈉作為背景，采用微流控芯片激光誘導(dǎo)熒光檢測法研究了蛋白質(zhì)-肝素的相互作用，最終測得的結(jié)合常數(shù)與其他文獻(xiàn)中報(bào)道的一致。Salete B等采用微流控芯片質(zhì)譜檢測法進(jìn)行了人肝微粒體中細(xì)胞色素P450（CYP）藥物代謝酶對(duì)丙米嗪體外代謝作用的研究，結(jié)果表明，在芯片通道內(nèi)丙咪嗪生物轉(zhuǎn)化的米氏常數(shù)以及化學(xué)抑制劑（反苯環(huán)丙胺）對(duì)該CYP2C19介導(dǎo)反應(yīng)的半抑制濃度（IC50）值，與常規(guī)測定的文獻(xiàn)中報(bào)道結(jié)果一致，顯示了基于微流控芯片的CYP反應(yīng)用于代謝物篩選與 CYP 抑制測定研究的潛力。Nordman N等通過微流控芯片質(zhì)譜檢測法成功測定了尿液樣本中6種曲馬多的代謝物和4種對(duì)乙酰氨基酚的代謝物，所有代謝物在 30～35 s 內(nèi)實(shí)現(xiàn)了分離，代謝物種類與以往報(bào)道一致。

目前微流控芯片藥動(dòng)學(xué)研究大多以驗(yàn)證性試驗(yàn)為主，結(jié)果顯示微流控芯片測定的數(shù)據(jù)與其他分析方法具有一致性，同時(shí)顯示出微流控芯片具有的快速檢測、樣品/試劑消耗量少、可進(jìn)行細(xì)胞的培養(yǎng)與分選、物質(zhì)的相互反應(yīng)與檢測等其他分析儀器不具備的獨(dú)特優(yōu)勢。

2.4 在手性藥物分析中的應(yīng)用

微流控芯片在手性化合物研究中的應(yīng)用多集中于手性藥物對(duì)藥物活性與毒性具有影響的藥物種類。Chen B等采用微流控芯片非接觸電導(dǎo)法檢測了氧氟沙星手性對(duì)映體，緩沖液為1 mmol/L MES-1 mmol/LTris（pH 8.0），在分離電壓1.5 kV、進(jìn)樣時(shí)間10 s的條件下，氧氟沙星手性對(duì)映體可以在 1 min 內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全分離，左氧氟沙星與右氧氟沙星的檢測限分別為 18、21μg/mL，該方法可以應(yīng)用于含有氧氟沙星手性對(duì)映體的產(chǎn)物的分離，例如氧氟沙星滴眼液等。Wallenborg SR等利用微流控芯片激光誘導(dǎo)熒光檢測法對(duì)去甲麻黃堿、麻黃堿、偽麻黃堿、甲卡西酮、去氧麻黃堿進(jìn)行了手性檢測，緩沖液由 50 mmol/L 硼酸-50 mmol/L 磷酸鈉（pH 7.35）、10 mmol/L高度硫酸化的γ-CD 和1.5 mmol/L十二烷基磺酸鈉組成，在分離電壓8 kV 的條件下，在7min 內(nèi)實(shí)現(xiàn)了上述成分的手性分離。GuoWP 等成功采用微流控芯片電化學(xué)發(fā)光法實(shí)現(xiàn)了對(duì)人尿液中山莨菪堿、阿替洛爾和美托洛爾手性對(duì)映體的分離檢測，檢測限為0.3～0.6 μmol/L，該方法可以應(yīng)用于臨床上床旁藥物濃度監(jiān)測。

2.5 在組織樣本藥物濃度分析中的應(yīng)用

將微流控芯片用于檢測組織樣本中的藥物含量，在農(nóng)業(yè)、基礎(chǔ)科學(xué)方面都有一些有益的應(yīng)用研究。例如，張?zhí)m春等利用微流控芯片非接觸電導(dǎo)檢測法測定了豬肝中的鹽酸克倫特羅，結(jié)果鹽酸克倫特羅在 0.4 min內(nèi)即可得到良好分離，為獸藥殘留以及食品質(zhì)量控制提供了一種快速方便的檢測方法。Hao M等采用微流控芯片激光誘導(dǎo)熒光檢測法，以2，3-萘二甲醛作為衍生化試劑來標(biāo)記細(xì)胞中的谷胱甘肽，對(duì)單細(xì)胞中谷胱甘肽的含量進(jìn)行了檢測，其線性范圍為5×10－4～5×10－3 mol/L，檢測限為4.47×10－5 mol/L，為檢測單細(xì)胞中谷胱甘肽提供了一種簡單快速的方法。Ding Y 等通過微流控芯片安培檢測法分析了牛奶樣本中5種氨基糖苷類抗生素的含量，包括大觀霉素、鏈霉素、阿米卡星、巴龍霉素和新霉素等，其線性范圍為 4.9～316.8 μmol/L，檢測限為2.1～4.6 μmol/L，為乳業(yè)的質(zhì)量控制提供了新方法。

2.6 在尿藥濃度分析中的應(yīng)用

相對(duì)于血液，尿液需要的前處理較少，并且具有相對(duì)較好的透光性，因此激光誘導(dǎo)熒光檢測、化學(xué)發(fā)光檢測成為微流控芯片尿藥濃度分析時(shí)大多數(shù)研究者的首選。由于二者還具有高靈敏度的特點(diǎn)，目前已成為了微流控芯片尿藥濃度分析時(shí)最為常用的檢測方法。

Hu H等采用非水微流控芯片激光誘導(dǎo)熒光檢測法快速分離了尿樣中的腎上腺素、多巴胺和去甲腎上腺素，3種藥物均在1 min內(nèi)得到完全分離，檢測限分別為2.5、5.0、5.0 μg/L，該方法可以應(yīng)用于尿樣中兒茶酚胺類物質(zhì)的測定。Kamal T等將微流控芯片激光誘導(dǎo)熒光檢測法應(yīng)用于利尿藥的檢測，如阿米洛利、三苯乙烯、芐氟噻嗪和布美他尼等，上述4種藥物可以在15 s內(nèi)得到分離，4種化合物的檢測限均小于1 μg/mL，線性范圍為0.05～20 μg/mL，該方法可以應(yīng)用于制劑和人尿液中藥物的分析，且不受其他成分的干擾。Zhang Y等采用微流控芯片激光誘導(dǎo)熒光檢測法，結(jié)合FASS和RFS在線富集方法，分離尿樣中多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺，結(jié)果其檢測限分別為1.69、2.35、2.73 nmol/L。Du Y等通過微流控芯片電化學(xué)發(fā)光檢測法，在100 s內(nèi)成功分離了尿液中的海洛因和可待因，該方法可應(yīng)用于相關(guān)藥物的法醫(yī)檢測。 Ding Y等使用微流控芯片脈沖電化學(xué)法成功實(shí)現(xiàn)了沙丁胺醇、特布他林等4種β受體激動(dòng)劑在尿液樣品中的檢測，檢測限為0.73～1.1 μmol/L。

由此可見，微流控芯片應(yīng)用于尿藥濃度分析時(shí)可將高靈敏度、微流控芯片快速便攜的特點(diǎn)與尿藥濃度分析的需要相結(jié)合，使尿藥濃度檢測儀器做到了小型化、便攜化，為尿藥濃度分析提供了更豐富的應(yīng)用場景。

2.7 在血藥濃度分析中的應(yīng)用

由于血液成分復(fù)雜，前處理需要的程序較多，而且對(duì)檢測器靈敏度的要求較高，因此微流控芯片檢測血藥濃度一直是研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。通用型檢測器一般靈敏度較低（例如非接觸電導(dǎo)檢測），而靈敏度高的檢測器卻對(duì)藥物檢測的通用性相對(duì)較弱（例如激光誘導(dǎo)熒光檢測）。這種兩難的局面吸引著眾多的研究者，從不同方向研究微流控芯片在血藥濃度分析中的應(yīng)用。從高靈敏度檢測器方向進(jìn)行研究的學(xué)者，致力于拓展血藥濃度分析的藥品種類與范圍；從通用型檢測器方向進(jìn)行研究的學(xué)者，更多的是尋求提高靈敏度的方法。總之，尋求一種通用性強(qiáng)且靈敏度高的微流控芯片血藥濃度分析方法，一直是該領(lǐng)域研究者努力的方向。

在檢索到的文獻(xiàn)中，微流控芯片用于血藥濃度分析的方法涵蓋了除紫外-可見光檢測、質(zhì)譜檢測以外的各種檢測法，其中以光譜檢測報(bào)道居多。例如，Zeid AM等開發(fā)了一種微流控芯片激光誘導(dǎo)熒光檢測法同時(shí)分析血漿和尿樣中的加巴噴丁和普瑞巴林，通過親核取代反應(yīng)，得到兩種高熒光藥物的產(chǎn)物，以甲基纖維素和β-CD為緩沖液添加劑，在200 s內(nèi)成功實(shí)現(xiàn)了上述2種藥物的分離檢測，檢測限低于3 ng/mL，回收率在89％以上。Hua L等使用微流控芯片激光誘導(dǎo)熒光檢測，開發(fā)了一種簡單快速分析人血清中多柔比星和柔紅霉素的方法，在最佳分離條件下，兩者在 60 s 內(nèi)可得到分離。Huang Y等將在線標(biāo)記系統(tǒng)和化學(xué)發(fā)光檢測系統(tǒng)緊密地整合到玻璃/聚二甲基硅氧烷（PDMS）微流控芯片上，測定了人血漿中卡托普利、6-巰基嘌呤等4種巰基藥物，檢測可在90 s內(nèi)完成，且藥物的檢測限低于13.5×10－9 mol/L。Wang J等使用多DNA酶功能化金納米顆粒開發(fā)了具有雙信號(hào)放大的微流控芯片化學(xué)發(fā)光檢測法，以魯米諾化學(xué)發(fā)光體系檢測了人血清樣品中的凝血酶，檢測限低至0.55 pmol/L。Huang Y等利用微流控芯片激光誘導(dǎo)熒光法競爭性免疫反應(yīng)，檢測了人血漿樣品中苯巴比妥的含量，檢測限為3.4 nmol/L。

除了使用光譜檢測外，還可見使用電化學(xué)檢測的報(bào)道。Chong KC等采用了基于場放大樣品注入（FASI）和膠束 - 溶劑堆積（MSS）的新型在線富集技術(shù)，結(jié)合微流控芯片非接觸電導(dǎo)檢測法，檢測了人血漿中的萬古霉素，檢測限可達(dá) 1.2 μg/mL。 Ding Y 等采用微流控芯片脈沖安培檢測法分析了牛血清中的4種非甾體類抗炎藥，包括水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚、二氟尼柳和雙氯芬酸，分離時(shí)間在2 min內(nèi)，線性范圍為0.5～15.3 g/mL，為非甾體類抗炎藥的血藥濃度分析提供了一種高效便捷的新方法。

微流控芯片具有實(shí)現(xiàn)血藥濃度分析便攜化、快速化、低成本化的前景，但血藥濃度的分析需要極高的靈敏度、分離度及精密度，這對(duì)微流控芯片血藥濃度研究與應(yīng)用是一個(gè)較大的挑戰(zhàn)。如果能將治療藥物監(jiān)測（TDM）以微流控芯片檢測的方式實(shí)現(xiàn)，這會(huì)是一個(gè)對(duì)患者與社會(huì)非常有益的研究。

3 結(jié)語

微流控芯片檢測技術(shù)作為一種前沿的分析檢測技術(shù)，已在不同類型的藥物分析中有了較為廣泛的應(yīng)用。一方面，微流控芯片降低了藥物分析的成本，使藥物分析檢測的手段更為豐富，也使藥物分析更加的微型化、集成化；另一方面，藥物分析場景的新要求，也促進(jìn)了微流控芯片檢測技術(shù)的成熟。隨著微流控芯片檢測技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，未來微流控芯片藥物分析必然會(huì)應(yīng)用于更廣泛的領(lǐng)域。

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